“HEPİMİZİN MERAK ETTİĞİ SORULAR VAR: HANGİ AŞININ DAHA ETKİLİ OLDUĞU Kİ BU HENÜZ BELLİ DEĞİL; RİSK GRUPLARINDA NE KADAR ETKİLİ Kİ BU KONUYLA DA İLGİLİ AZ SAYIDA VERİ VAR; NE KADAR SÜREYLE ETKİLİ OLACAK VE TEKRAR GEREKECEK Mİ BU BELLİ DEĞİL!”
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Parazitoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi ve Aşı Bilimi Derneği Başkanı Prof. Dr. Adnan Yüksel Gürüz, COVID-19 aşı geliştirme süreçlerine ilişkin bilgi verdi. Ege Tabip Odası tarafından düzenlenen online toplantıda bir sunum yapan Prof. Dr. Adnan Yüksel Gürüz şunları kaydetti:
Mevsimsel Grip Nedir?
İnfluenza (grip) bulaşıcı bir solunum yolları hastalığıdır ve etkeni influenza virüsleridir. A ve B tipleri insanlardaki mevsimsel gripten sorumludur. Kuzey yarımkürede Ekim ayında başlar Aralık – Şubat arasında tepe noktasına ulaşır. Süreç Mayısa kadar uzayabilir. Mevsimsel gripte de %20 koronavirüsler sorumludur.
Bundan korunmanın en iyi yolu her yıl aşılanmaktır. Aşı sonrası iki hafta içinde koruyucu antikorlar oluşur, aşı o yıl görülmesi olası etkenlere karşı her yıl yeniden formüle edilir.
“70°C BUZDOLAPLARININ SAYISI ÇOK FAZLA DEĞİL, ÇOK PAHALI BUZDOLAPLARI. 13-14 BİN DOLAR CİVARINDA… ÇOK HASSAS BUZDOLAPLARI, ELEKTRİK VOLTAJINDAN TUTUN BİRÇOK DIŞ OLUMSUZ ETKİYE AÇIKLAR”
Grip Aşısı 2019’da Ne Kadar Etkili Oldu?
2018-2019 yılında yaklaşık 4.4 milyon influenza olgusu oldu. Grip aşısı, 3 milyon hastanın doktora gitmesini engelledi; 58 bin hastane yatışını, 3500 influenzaya bağlı olası ölümü engelledi. Aşı içeriğinin grip yapan virüsleri tam karşılaması durumunda %40-60 oranında hastalığın önüne geçirmektedir.
9 Aralık 2020 itibari ile dünyada koronavirüs toplam olgu sayısı 69 milyon idi. Toplam ölüm sayısı 1.6 milyon oldu. Enfekte kişi sayısı 19.5 milyon; orta şiddette hasta sayısı 19.4 milyon. ciddi veya kritik hasta sayısı 106 bin. Bu da dünya nüfusunun yüzde 3’üne tekabül ediyor.
Mart 2020 ve 8 Aralık 2020 arası tarihlerde Türkiye’de toplam 552 bin hasta sayısı varken 15.314 ölüm yaşandı.
Hiper İmmün Plazma Nedir?
Araştırmalara göre, tanı almış hastalara ilk 3 gün içinde konvelasan plazma verilmesinin yararlı olduğu ortaya konulmuştur. Konvelasan plazma COVID-19 geçirip iyileşen hastaların plazmasındaki özgün antikorların COVID-19 geçirmekte olan hastalara transfüzyonu yoluyla verilmesidir. Bu yolla hastalığın süresini/şiddetini azaltmayı hedefleriz. Yaklaşık 100 yıldır polio, suçiçeği, sars gibi hastalıklarda güvenle kullanılan bir tedavidir.
Neden Etkin İlaç Yok?
“10 ARALIK 2020 İTİBARİYLE FAZ 1’DE OLAN YANİ KLİNİK AŞAMAYI GEÇEN ORTALAMA 40 AŞI VAR; KLİNİK AŞAMAYI GEÇMEYEN 162 AŞI ÇALIŞMASI VAR, TÜRK AŞILARI DA BUNA DAHİL… FAZ 2’DE 17 AŞI VAR. FAZ 3’TE 14 AŞI VAR; SINIRLI / ERKEN KULLANIM İZNİ ALAN 6 AŞI VAR”
Antiviral ilaçlar virüsün yaşam döngüsündeki çoğalmasını sağlayan bölgeye karşı etkili olmalıdır. Ama maalesef böyle bir ilaç yok. Antiviral ilaç virüsün içinde yaşadığı insan hücresini öldürmeden virüsü öldürmelidir. Unutmamak lazım, virüslerin çok yüksek bir adaptasyon yeteneği vardır, çok hızlı çoğalırlar, her yeni çoğalmış virüsün mutasyon geçirmek için çok fazla şansı vardır. Aşı ve ilaçlara karşı hızla direnç kazanırlar.
Aşı Platformu Nedir?
İnsanlığın kullanımına sunulmuş aşılar iki ana gruba dahildir: Virüs bazlı olanlar ve protein bazlı olanlar.
Virüs bazlı aşılar, enfektif özelliğini kaybetmiş inaktif aşılar ve canlı-atenue aşılar olarak ayrılır. Tam inaktif aşılardaki virüs çoğalamayacağı için immün sistemi uyaracak adjuvant denilen katkılara eklenir. Canlı aşılardaki virüs hücre kültüründe patojenik özelliklerini kaybedene kadar pasajlanır ve enjekte edildiğinde çok hafif bir hastalık yaparak bağışlıklar.
Protein bazlı aşılarda virüsten, virüsün enfekte ettiği hücrelerden rekombinant proteinlerden, virüs benzeri partiküllerden (VLP) elde edilen saflaştırılmış proteinler kullanılır. Bu virüs benzeri partiküller, bir virüs parçasını oluşturabilecek ama viral genom taşımayan ve yapısal protein özelliği taşımayan, yapısal viral protein parçalarıdır. Protein bazlı aşılar da güçlü immün yanıt oluşturmak için adjuvant ile kullanılır. COVID-19 aşılar arasında tam inaktive ve recombinant proteinlerin kullanıldığı bazı aşılar klinik çalışmalarını tamamlamak üzeredir.
Hangi Platform?
Klasik aşı platformları çiçek hastalığının kökünü kazımış, nesilleri pek çok hastalığın pençesinden kurtarmıştır. Her platformun pandemi durumunda hızlı harekete geçmeyi engelleyen zorlukları vardır. Sars-CoV-2’de olduğu gibi tam inaktif virüs aşısı için çok miktarda virüs güvenlik düzeyi 3 ortamda üretilmelidir. Canlı- atenue virüsler çok hassas testlerden geçirilmeli, güvenilirliği ve vahşi tipe dönüşmeyeceğinden emin olunmalıdır. VLP aşıları içinde eşzamanlı olarak birkaç rekombinant protein üretilmesi gereklidir.
Hangi platformu seçeceğiniz şu kriterlere bağlı: hastalk etkeniniz bu platformların hangisine en iyi cevabı verecek; en az sürede en hızlı hangi platformda aşı üretebilirsiniz; ürettiğiniz aşı pandemi sürecinde çok fazla miktarda üretilebilir mi, tesisleriniz buna uygun mu vs…
Aşı Bu Kadar Hızlı Nasıl Üretilebildi?
Bildiğimiz kadarıyla, aşılar ortalama 10 yıl içinde geliştirilen çalışmaların ürünü olurdu. İlk COVID-19 aşısı 63. günde yapıldı. Bu inanılmaz bir süre. Viral bir proteinin bulaştan veya hastalıktan korunmada etkin olduğunu aşıda viral antijen olarak kullanılabileceğini viral proteinin sekans kodunu çözerek anlayabiliriz. Aşı yapmak için riskli ve zaman alan kültürde virus üretmekten çok daha kolaydır. Bu platform aşı çalışmalarını hızlandırıyor, uygulama kolaylığı sağlıyor. Bu avantajından dolayı günümüzdeki COVID-19 aşılarının çoğu yeni jenerasyon platformlarda yürüyor.
DNA Aşısı ve Özellikleri
Nükleikasit bazlı aşılar DNA veya mRNA yöneliktir. Yeni bir virüs ortaya çıktığında çok hızla devreye sokulabilen yöntemlerdir. COVID-19 aşılarında da ilk uygulamaya bunlar girmiştir. DNA aşısındaki sentetik DNA aşı antijenini kodlayacak özelliktedir. Hücre içinde etkin olabilmesi için enjeksiyonu elektroporasyon takip etmelidir. Hücre içine girdikten sonra antijen DNA yapısından eksprese edilir.
mRNA Aşısı ve Özellikleri
“MRNA AŞILAR YAPI OLARAK STABİL DEĞİL; BİONTECH VE MODERNA AŞILARININ SAKLANMASI BİRAZ SORUNLU. BİONTECH’TE 70°C SOĞUK ZİNCİRİN BOZULMAMASI ÇOK ÖNEMLİ. EĞER BOZULACAK OLURSA 5 GÜN İÇİNDE AŞI TÜM ÖZELLİĞİNİ YİTİRİYOR”
mRNA bazlı aşıların prensibi DNA aşısı gibidir. İlk aşamadaki DNA yapısı oluşurken gereken nükleer translokasyon ve mRNA’ya transkripsiyon atanır.
Kendiliğinden çoğalan RNA aşıları aşı antijenin hücre tarafından eksprese edilmesiyle az dozda yüksek immünite oluşturur.
Hücre içine sokmak için taşıyıcı bir moleküle gereksinim vardır, bu amaçla lipid nano partiküller kullanılır.
mRNA aşılar yapı olarak stabil değil; buradaki en büyük sorun bu… BioNTech ve Moderna aşılarının saklanması biraz sorunlu… Moderna aşısı biraz daha avantajlı… BioNTech’te 70°C soğuk zincirin bozulmaması çok önemli. Eğer bozulacak olursa 5 gün içinde aşı tüm özelliğini yitiriyor. 70°C buzdolaplarının da sayısı çok fazla değil, çok pahalı buzdolapları. 13-14 bin dolar civarında… Çok hassas buzdolapları, elektrik voltajından tutun birçok dış olumsuz etkiye açıklar…
Hücre bazlı aşıların yüksek soğuk zincir gereksinimi aşıların dağıtım ve uygulamasını zorlaştırmaktadır ayrıca rapor gereklidir.
10 Aralık 2020 itibariyle Faz 1’de olan yani klinik aşamayı geçen ortalama 40 aşı var; klinik aşamayı geçmeyen 162 aşı çalışması var, Türk aşıları da buna dahil… Faz 2’de 17 aşı var. Faz 3’te 14 aşı var; sınırlı / erken kullanım izni alan 6 aşı var, bunların bir kısmı lokal yani kendi ülkeleri içinde kullanım izinleri var. Rusya bu aşıya örnek teşkil eder, bu aşı için 48 gün süreyle alkol almamış olmak gereklidir ki bu Rusya için bu nasıl mümkün olur bilinmiyor.
Ben Çin aşısına güveniyorum.
COVID-19 Aşı Çalışmaları
Aşı çalışmaları Sars-CoV-2 genomunun spesifik yapısının çözülmesi ile 2020 Ocak‘ta başladı. İlk güvenli insan aşısı uygulaması Mart 2020’de yapıldı. Şu an için 13 aşı son aşamadadır. Bunlar veya devam eden aşı çalışmalarından bazıları immün sistemi uyaracak virüse karşı özgün koruyucu antikorlar oluşturacaktır.
Aşının Labaratuvardan Kliniğe Yolculuğu
Preklinik Testler: Araştırma, mikroorganizmaya yönelik hedeflerin belirlenmesi, hücre kültüründe çalışmalar, hayvan deneyleri sonunda antikor yanıtının saptanması sürecidir. Preklinik aşamada 162 aşı adayı var ki Türk aşıları bu grupta yer alıyor.
Faz 1 Güvenlik Aşaması: Az sayıda gönüllüye aşı uygulaması yapılarak doz, yan etki ve immün sistemi uyarma oranı araştırılır.
Faz 2 Genişletilmiş Uygulama: gruplar oluşturulur; özellikle hedef kitle gruplara dahil edilir. Bu evrede gönüllü sayısı 1000 kişiye kadar çıkabilir. amaç farklı gruplarda aşının farklı etkilerini saptamaktır. daha geniş kitlelerde aşının güvenilirliği ve etkinliği, yan etkileri araştırılır.
Faz 3 Yetkinlik Araştırması: Binlerce gönüllü aşılanarak plasebo alanlarla kıyaslandığında kaç kişinin hastalandığı araştırılır. bu aşama aşının etkene karşı etkin olup olmadığının en iyi anlaşıldığı, en önemli evredir. FDA, etkin bir aşıda en az %50 koruma beklemektedir. Nadir yan etkiler içinde en önemli aşamadır.
Erken veya Sınırlı Onay: Çin ve Rusya Faz 3 sonuçlarını beklemeden erken onay verdi. Hastalığın ağır klinik seyrine rağmen erken onay da ciddi sağlık sorunları doğurabilirdi.
Onay: Ülkenin konuyla ilgili otoriteleri, araştırma sonuçlarını inceledikten sonra aşı onaylanır. Pandemilerde aşılar resmi onay beklemeden bazen acil kullanım izni alırlar. Aşı lisans aldıktan sonra da araştırmacılar hem olası yan etkiler hem de aşıyı daha iyi hale getirmek için çalışmalarına devam ederler.
Kombine Faz: Aşı çalışmalarını hızlandırmanın bir yolu da fazları birleştirmektir. Aşılar Faz 1/2 olarak planlandığında ilk aşamada aşı yüzlerce gönüllüde denenir.
Duraksatma: Araştırmacılar herhangi bir fazda gönüllülerde şüpheli bir bulgu saptarsa çalışmayı duraksatır. Sorunu çözmek için araştırmalar yapılır. Sorun çözülürse çalışmaya devam edilir veya çalışma sonlandırılır.
Merak Edilen Sorular!
“FAZ 3 ÇALIŞMALARINDA 40 BİN CİVARI GÖNÜLLÜ OLDU; BU RAKAM AŞININ YAPILACAĞI 100 MİLYONLARLA KIYASLANDIĞINDA DAHA ÖNCE GÖRÜLMEYEN BAŞKA YAN ETKİLER ÇIKABİLİR. AŞININ KORUYUCULUĞU AÇISINDAN ORTA, UZUN VADE VE ŞİDDETLİ HASTALIKTAKİ ETKİNLİĞİNE İLİŞKİN BİLGİ SAHİBİ DEĞİLİZ”
COVID-19 geçirmiş sağlık personeli aşılanmalı mı?
Şu an için acil bir durum değil antikor düzeyinde düşüklük saptanırsa 6 ay sonra aşılanabilir.
Aşılardan ilk doz farklı marka ve platform ve sonraki doz farklı bir platformda olabilir mi?
Faz 3 verileri böyle bir uygulama için uygun sonuçlar vermiyor. Aynı platformda üretilmiş aşılar için bile bu önerilmiyor.
Aşılamadan sonra antikor bakmak gerekli mi, eğer gerekirse ne kadar süre sonra gerekli?
Aşı etkinliği takibi açısından önemli ama maliyet-verimlilik yönünden önerilen bir işlem değil. Şu an için böyle bir eğilim yok. İkinci dozu kaç gün arayla olduysanız o kadar gün sonra bakılması uygun olabilir.
Sinovac ile yapılan aşılamada koruyuculuk süresi ne kadardır?
Şu an için Faz 3 çalışmaları açıklanmadı. Takip süresinde buna ancak gelecek yıl net cevap verilebilir. 9 ay olarak söyleniyor. Diğer tüm aşılar için de kesin bir süre vermek bugün için olanaklı değil.
Antikor düzeyi ile koruyuculuk süresi düzeyi arasında nasıl bir korelasyon var?
Şu an için açıklanmış resmi çalışma verisi yok. Bilinmesi gereken konu antijenin aynı zamanda immünojen olmasıdır. Koruyuculuk üzerinde etkin. her antikor yanıtının uyarılması güçlü İmmünite bırakacak diye bir ön kabul olmadığı gibi COVID-19 aşılarında Faz 3 çalışmalarında bu veriler daha paylaşılmadı.
Şu anda aşıların ne kadar süre koruyacağını bilmiyoruz. Bir aşı hariç çoğu iki doz olarak uygulanacak belki 6 ay, 1 yıl sonra tekrar gerekebilir. Tabi bir de virüsün mutasyonlarını takip etmek gerekecek. Aynı grip aşılarında olduğu gibi her yıl yeniden aşılanmamız gerekebilir. Bunun bir diğer sıkıntısı da maalesef, virüs mutasyona uğradığında ne yapacağımız konusudur. Şu ana kadar Eylül ayı başlarında virüsün yüzeyindeki spike proteinlerin uzadığı ve sayısının arttığı bu sebeple de bulaşıcılığının arttığı biliniyor.
COVID 19 geçiren hastalar aşılanacak mı?
Kesinlikle böyle bir hedef yok. En az 6 ay veya daha gerçekçi olarak 1 yıl sonra aşılanmaları uygun olabilir. Tabi burada sağlık Bakanlığının öncelikli aşılanacaklar listesidir!
Aşı için kontrendike hastalıklar nelerdir?
Faz 3 çalışmaları için belirlenen kriterler var; gönüllüde immün yetmezlik varsa, kemoterapi radyoterapi görüyorsa, koagülasyon ve pıhtılaşma bozuklukları varsa gebelik, alkol ve madde bağımlılığı, son 15 gün içinde aşı olmuşsa bu kişiler faz çalışmasına alınmıyor. Bir de 18 yaş altındakilerle ilgili hiç veri olmadığı için bu yaş grubu altındaki çocuklarda yapılmıyor.
Daha önce bir aşıya karşı reaksiyon geliştirmiş kişiler için durum nasıl?
Aşırı alerjik bünyeler için aşı sorun yaratıyor mu?
Faz 3 kriterleri içinde de aşıya alerjik reaksiyon verenlere aşı uygulanmaması durumu söz konusu. Aşırı alerjik bünyelerde oluşturabileceği sorunlara ilişkin veri henüz elimizde yok. Ama bazı aşılarda alerjik şikayeti olan birkaç gönüllü, bir gece kadar hastanede yattı ve taburcu oldu.
Aşı sonrası hastalanma riski ne kadardır?
Burada aşının ne kadar koruyucu olduğu soruluyorsa %60 ve %95 arasında değişen oranlar var. Bunları zaman içinde Faz 3 ve yaygın kullanım sonrası Faz 4’te daha net göreceğiz. Aşıya bağlı komplikasyonu soruyorsanız aşı yerinde ağrı, kırgınlık hissi, halsizlik, kas ağrısı gibi şikayetler bildiriliyor.
Aşı ile etkileşim ilaç var mı?
Öncelikle tüm uzmanlar COVID 19 PCR+ hastalar içinde kronik hastalıklardaki tedavilerin aksatılmamasını tavsiye ediyor. Tabii ki tüm ilaçlar için yapılmış bilimsel bir çalışma verisi yok ama genel olarak bilinen sık kullanılan ilaçları kesmeniz gerekmiyor. dışlanma kriteri olarak Kortikosteroid kullanımı ve dozuyla ilgili belirlenmiş bir veri var.
Çocuklar aşılanacak mı?
Hayır… 18 yaş altı için veri yok.
Hangi Aşı Daha İyi?
Aşılar birbirine karşı denenmediği için birinin diğerine üstünlüğü ile ilgili veri yok.
inaktive aşılara güvenelim mi? İnaktif aşılar çok uzun yıllardır kullanılıyor. Polio gibi hastalıklarda çok etkili oldu. Bu yöntemi iyi biliyoruz. Birden çok tekrar gerektiriyor. hazırlanması zor, canlı virüsle uğraşıyorsun, milyarlarca doz hazırlamak kolay değil ve canlı aşıyı inaktive etmek riskli.
İnaktif Aşılara Güvenelim mi?
Tam-inaktive virüs aşıları en az iki doz uygulanmalı. Erciyes Üniversitesinin geliştirdiği inaktive aşı Faz 1’de 44-50 gönüllüde denendi ve sorun yaşanmadı. Türkiye’de klinik faza geçen ilk aşıdır.
Non Replike viral vektör insanda üremesi engellenmiş insan virüsü veya şempanze virüsü içine aşının genetik materyeli konuyor ve taşıyıcı virüsün yardımıyla aşı hücre içine giriyor. Tek doz yapılabiliyor. Protein subunit aşılar burada virüsün hücre içine girmesinde rol oynayan spike proteinin bir parçası kullanılıyor. Virus mRNA’sının etrafını lipid kapsül ile kaplayarak hücre içine girmesi sağlanıyor.
Viral Vektör Aşılar
inaktive aşı üretimi çok ciddi önlemler gerektiriyor. Çin’in altyapısı bu alanda çok güçlü. Onun için Çin’de birden çok laboratuvar inaktive aşı yapıyor.
Viral vektör aşıları insanda çoğalmayan bir virüsü vektör (hücre içine ışığı sokacak taşıyıcı) olarak kullanıyor. Enfekte bir materyal içermiyor. Kullanılan vektöre karşı konakta önceden olası bir karşılaşmaya bağlı gelişen bir immün yanıt varsa beklenmedik yan etkiler çıkabiliyor Jannsen ve Oxford aşılarında birkaç olguda nörolojik yan etkiler çıktı, çalışmalar geçici olarak durdu.
Viral vektör aşılar arasında insan kullanımı için lisans almış bir aşı yok. Janssen firması yaz ayında ebolaya karşı AB’den ilk onayı aldı. Konak genomuna virüs entegrasyonu olabilir mi? Bu şimdilik bir varsayım ne kadar gerçekçi olabilir belli değil. Subunit aşıların içinde viral partikül yok. Yan etki açısından güvenli.
mRNA aşıları Moderna ve BioNTech’in yeni inovatif aşıları kanser aşıları araştırmalarında kullanılıyor. Daha önce enfeksiyon hastalıklarında denenmişliği yok ama iki firmanın sonuçları yüz güldürücü ve yüksek bağışıklık sağlıyor. Konağın genomuna bir entegrasyon yok.
Pfizer BioNTech aşısı
Pfizer BioNTech aşısı lipid vezikül içinde yaklaşık 44 bin gönüllüde denendi. Katılımcıların 170’i PCR+ idi, 162 hasta plasebo, 10 ağır COVID 19 olgusundan 9’u plasebo idi ve %95 etkinlik sağlandı. 65 yaş üstü katılımcılarda %94 etkinlik sağlandı. En sık yan etkisi %3.7 oranında halsizlik oldu. +4°C ısıda beş gün, özel taşıma kutularında 15 gün -70°C’de altı ay dayanıyor. Fiyatı 20 dolar ve 1.3 milyar doz üretim kapasitesi söz konusu.
Moderna Aşısı
Moderna mRNA, Amerika’da 30 bin gönüllüde denendi. Etkinliği %94,3 oranında, 20°C’de altı ay 4°C’de bir ay oda sıcaklığında bir gün dayanıyor ve 2 milyar doz üretim kapasitesi söz konusu.
23 Kasım 2020 itibari ile oxford astra Zeyneca aşısında gönüllülerde iki doz için tam koruyuculuk %62 oranında! fiyatı nispeten daha ucuz: 3/4 $. 2-8°C’de saklanabiliyor yani normal ev tipi bir buzdolabı yeterli. 2021 sonuna kadar 3 milyar doz üretim yapabiliyorlar.
Türkiye’ye Gelecek Aşı
Sinovac Vero Cell aşısı 25 merkezde Faz 3’te devam ediyor. Türkiye Faz 3 aşamasında 180 bin gönüllüye 250 bin aşı yapıldı; 29 bin kişide yan etki görüldü. Hepimizin merak ettiği sorular var: Hangi aşının daha etkili olduğu ki bu henüz belli değil; risk gruplarında ne kadar etkili ki bu konuyla da ilgili az sayıda veri var; ne kadar süreyle etkili olacak ve tekrar gerekecek mi bu belli değil; bulaşmayı/ciddi hastalığı önleyecek mi; kim öncelikle yapılacak; yeterince aşı yok öte yandan sağlık çalışanlarına yapılacak ihtiyaca cevap oluşması en erken bahar aylarını 2021’i bulur diye düşünüyorum.
Faz 4’te Neler Olabilir?
Faz 3 çalışmalarında 40 bin civarı gönüllü oldu; bu rakam aşının yapılacağı 100 milyonlarla kıyaslandığında daha önce görülmeyen başka yan etkiler çıkabilir. Aşının koruyuculuğu açısından orta, uzun vade ve şiddetli hastalıktaki etkinliğine ilişkin bilgi sahibi değiliz. Konunun uzmanı klinisyenler; antikor uyarımının yetersizliğinden, immün kompleks oluşma riskinden, lipid zarfa bağlı ateşten, inaktif virüs miktarına bağlı sitokin yanıtından kaygı duyuyorlar. Aşıların farklı yaş grupları ve etnik gruplardaki olası etkileri belli değil.
